多款进口药退出中国，背后比我们想象的更复杂

　　来源：凤凰网

　　和全世界的医保体系一样，中国也逃不开“质量-费用-可及性”的不可能三角：优质且费用低廉的医疗服务，必然要用有限的医疗资源去满足无限的医疗需求，结果就是漫长的排队和严苛的分诊制。

　　近日，国家药监局公告注销80个药品注册证书，其中超55%为外资或合资公司产品。“多款进口药退出中国”再次成为公众热议的话题。

　　根据媒体报道，此次名单涉及多个知名药物，如费卡华瑞的氯雷他定片、葛兰素史克的“万托林”、西安杨森的“太宁栓”，以及部分集采品种、罕见病用药和GLP-1类药物。基于国家药监局公布的具体目录看，这80个药品的注销情形均为“依申请注销”。也就是说，它们均由企业主动申请注销，更可能是一种商业选择行为，而非被吊销或是存在危害人体健康等状况。

　　然而，进口药、原研药退出中国背后的是非曲直，却远比我们想象的更复杂。

　　同款原研药和仿制药

　　分子结构一模一样

　　就西药（化药）而言，无论是原研药还是仿制药，毋庸置疑，它们的有效成分都是完全一致的。（注：生物制剂与生物类似药的序列结构略有差异）

　　从化学和生物学的第一性原理出发，只要是同样结构的药物分子，无论是在瑞士还是印度的实验室合成出来，都能起到同样的治疗效果。这是纯粹的科学，不存在任何“古法炮制”玄学的空间。

　　更何况，很多仿制药用的是和原研药同样来源的原料药（API），甚至有些仿制药企就是从给原研供应原料药，或是OEM起家的，两者用的原料只是柜台和剪标的差别。

　　但实际临床中应用中却更加微妙，因为没有人是直接把API原液吞下去的。成品药物需要经过结晶造粒，加入不同功能的辅料（赋型，缓释，抗氧化等），经过不同的制剂工艺成为片剂、胶囊、分散片、缓释泵片等等剂型，而药物的结晶晶型、辅料的选择和配比及复杂制剂的工艺，都会对药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性性质（ADMET）产生影响。

　　尽管在原研药上市并披露专利信息后，仿制药企掌握了药物的化学成分，但原研厂家从来没有义务去分享独家的合成和制备工艺，仿制药企只能通过逆向工程，无限逼近原研的工艺和配方。

　　在部分情况下，由于原研药晶型和剂型工艺尚未专利到期，或是临床试验数据保护制度的限制，仿制药企还只能绕道用其他技术路线实现原研工艺的效果，而这些差异一点点累积起来，就可能对药物的临床效果产生影响。

　　药学界有个很老的笑话，某研究生对原研进口和国产药的杂质进行检验比较，结果震惊了，国产药的杂质含量竟只有原研的60%，这质量杠杠的。不过很快又发现了另一个真相，国产药的有效成分也只有原研含量的一半。

　　2005年，协和医院药学部对3个厂家共9个批次18种复方氨基酸注射液检验，发现仿制药加入了过多的抗氧剂，可能造成患者肝肾损伤。而国产头孢噻肟钠粉针剂里的不溶性颗粒，最高达到了原研的500倍，这都是有意或无意的质量问题。

　　在很长一段时间里，中国本土制药工业确实有点放飞，连国家药监局原局长郑筱萸都因受贿罪、玩忽职守罪被判处死刑。2015年新任局长拨乱反正，开启了仿制药一致性评价的强制要求，逐步收紧了国产仿制药的质量要求，并通过飞检、信用评级等一系列工具进行严格监管。

　　如今中国的仿制药已非昨日阿蒙，许多产品的质量已经可以打入欧美市场。但信任的丧失，需要很多年才能挽回，而行业的进步也需要一点点时间。

　　在一致性评价的标准上，我国目前遵循的标准已提升到Cmax%和AUC0-t%的比值在80%-125%之间，尚有25%的浮动区间，而欧盟标准已提高到90%-111%之间，差距依然存在。

　　此外，仿制药一致性评价的标准是基于和仿制药参比制剂间的生物等效性，即产品的药代动力学属性，而非临床等效性。对于大部分药物，药代动力学的相似性可以和疗效挂钩。但对某些药物，如多晶药物和新型制剂，药代动力学达标的仿制药，可能无法在真实世界疗效上比肩原研。

　　也正因为如此，美国仿制药白皮书提示，对于危急患者、危急疾病，谨慎考虑以仿制药替换原研药。从国内的一线反馈来看，麻醉师和精神科也常常抱怨仿制药的效果有较大波动。

　　医保的不可能三角：

　　便宜、优质且满足所有需求

　　既然用原研药看起来更稳妥，为什么医院不继续采购原研药呢？

　　尽管医生的服务对象是患者，但出钱（大头）的却不是患者。在现在的公立医院就医，特别在住院时，医保支付了主要的费用。

　　秉承“广覆盖、保基本”原则，国家基本医保需要照顾到全国十几亿参保人群能用上药，药费能得到报销，这是一个难度超乎想象的任务。

　　为了一个没有统计证据，或许存在的临床疗效差异而多付这笔钱是否合理？这其实是很难回答的问题。

　　更何况，这一额外成本甚至比国产仿制药的成本总额还要高几倍。而医院的药房里则有几千种情况类似的药物，如果每次都选贵的原研药去使用和报销，带来的预算压力是医保断然无法承受的。

　　如在英国NHS系统下，大部分患者都看不到专科医生，甚至手术排到了，人已经没了。优质且可及度良好的医疗服务，则不可能便宜，如在美国的商保体系下，有几千万人没有医保，连日常降糖药都无力负担。

　　对中国这样人均GDP较低，但民众对医疗可及性需求迫切的大国，以低廉的仿制药确保对全民最基本医疗需求的广覆盖——先解决有没有的问题，再考虑好不好的问题，几乎是唯一的选择。

　　在药监以一致性评价进行质量背书，且国产供应链有保障的情况下，医保必然会选择优先报销仿制药。这正是国家带量集中采购想要实现的，通过要求医院优先使用选中的仿制药产品，完成带量任务，给中标企业带来可观的预期销量，从而能够吸引各厂家参与竞价，以极低的单价对全国人民的用药进行支付。

　　为了这一事关医保可持续性根本的“国策”能得到推行，无论是否刻意，价格较高的原研药都必然要为之让路。当同样两个产品在院内都能得到报销时，人都是希望更贵的原研药用在自己身上，即便两者的疗效相差无几。如果人人都追求自身利益的最大化，那么公共的利益就受到了损害。

　　于是我们看到或明或暗的规则来限制高价原研药的医保内使用，无论是对医院集采中标产品处方完成度加强考核；还是应用DRG对治疗费用总额限定，倒逼医生选择更便宜的集采药物；抑或是要求原研药在医院采购平台的挂网价格向同类均值趋同；或是对原研药只按集采中标价格进行支付，乃至要求因此产生的支付缺口由医院自己承担，不得“转嫁”给患者……无一不在明示，作为“人民医院”在临床用药中，只能选择平民实惠的选项。每一个患者一点点的损失，却能够保障所有患者获得最根本的权益。

　　用仿制药节约下的钱

　　再去补贴创新药

　　不过，难道我们只能用廉价而质量一般的药物吗？

　　事实远非如此，当我们在争论用原研还是仿制药的时候，其实已经隐含了一个前提假设，即这些药实际上是专利已过期的老药。正因为它们是老药，才有可能出现仿制药。

　　而对采用创新机制与剂型、享有独家专利的新上市创新药而言，并没有仿制药与之竞争，而医保对它们的支付政策则愈发开放。

　　自2017年开始，通过一年一度的医保谈判，创新药进入医保报销目录的路径已十分成熟且高效。从一款新药在中国上市到能够被医保报销，平均间隔已缩窄到不到两年。

　　在进入目录之后，尤其在最近几年，创新药不断享受到医保和卫健部门的政策加持：不受医院药房药品数量上限的约束，应纳尽纳；要求医院在医保谈判后专门召开药事会，批准采购创新药；对于院内买不到的创新药，设立“双通道”机制允许在院外指定药房通过医保报销购买；创新药不纳入DRG系统，单列支付，2年内不加考核……种种手段，为创新药更广泛的临床应用开辟出令人羡慕的绿色通道。

　　不过，作为最新科技成果的创新药，尤其是罕见病和突破性的先进疗法，即便在经过医保谈判后，其价格也依然高昂。

　　医保对新药的支出从2019年的59.49亿元增长到2022年的481.89亿元，增长了7.1倍，2023年更有望翻倍。购买新药的这笔钱从何而来？

　　不错，正是“腾笼换鸟”，用低价仿制药代替原研药省下来的。至2021年，国家集采累计已节约1500亿元的药品费用。

　　在老龄化加速，医疗需求飙升的当下，如果还是坚持对原研药进行报销，额外的开支会把医保拖垮，更别提有富余来购买创新药物了。

　　为了获取原研老药可能的一点点临床收益，而无力去购买临床疗效更好的新药，这也是不合理的。任何的资源都是有限的，用在了某处，就无法覆盖住其他地方。一只手用仿制药实现基本医疗需求的最高性价比，腾出另一只手让新药为有需要的患者更快用得到，这充分体现出医保战略购买的意义：政府不但要尽可能满足当下的患者需求，更需要有的放矢，购买到未来可持续的全民健康。

　　须知，永生人的部落是无法发展的，因为老人占据了全部的资源。只有原研老药的落寞和让位，才能让新药的创新之火，代代相传。

　　应该给富裕的人更多选择权

　　当然，对一个个具体的人而言，我们不在乎大国战略，但我们在乎身边的亲人、朋友和自己的健康。

　　正如那句冷酷又无奈的话所言：每个人都是自己健康的第一责任人。我们理解医保要为所有人的最基本需求提供保障，又要促进创新，所以对普通的用药需求只能提供“咸菜稀饭”。但很多人还是愿意多花一点钱来对自己好一点。而在如今的规则下，患者想多花钱也买不到药。

　　如何平衡整体控费和个体需求，世界各国的措施其实也都不甚完善。欧洲很多国家的药品由政府签约，医生和患者都没法自主选择；美国的制度更是严苛，药剂师甚至有权按保险公司规定把医生开的原研药处方直接换成仿制药，患者只能接受，否则在哪都开不出药。只能说，中国人在某些方面还是被照顾得太好了，没受过“资本主义铁拳”的教育。

　　但医保设计中其实是为多层次需求留有余地的：“广覆盖、保基本”的下一句，正是“多层次、可持续”。

　　虽然医保只能按集采价为原研药付费，但这中间的差价是否能通过商保的衔接，是否可以用创新支付的模式，或者部分让个人承担亦未尝不可，并不应该一刀切的让原研药靠边站。

　　在集采制度大功告成，市场格局和预期已定的当下，我们是有空间，也理应给多层级的用药需求留出一个小小的出口。让有钱也愿意花钱的富裕人群可以有更多的选择权，在享受平等医疗保障的前提下，通过商保的预付费或是自付差额，用上满足自身需求的药物。在医保接入在线医疗平台的当下，这是个很好的时机去探索住院报销外更多元的支付模式。

　　毕竟，过于严苛的控费机制，伤害的不仅是原研药，同样还有那些技术好，质量高，同时成本也不低的仿制药企。一味地择低选中，劣币驱逐良币，伤害的也是行业可持续发展的潜力。

　　如果中国本土药企无法从优质仿制药中获得现金流来支撑创新药的发展，那么好不容易培育起来的创新药也是无根的浮萍，最终被跨国药企轻松收割。

　　我们真的需要以多层次保障，把中国这个复杂共同体内多层次的需求，高效转化为医药行业发展的优质燃料。请给优质的产品以机会，让真正的创新从中生长。